10月2日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院諾貝爾大會(huì)宣布，將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予68歲的匈牙利生物化學(xué)家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和64歲的美國醫(yī)學(xué)家德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)使得針對COVID-19的有效mRNA疫苗得以開發(fā)。

諾貝爾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站上寫道：“兩名獲獎(jiǎng)?wù)叩陌l(fā)現(xiàn)，對于在新冠大流行期間開發(fā)有效的mRNA疫苗至關(guān)重要。他們的突破性發(fā)現(xiàn)從根本上改變了我們對mRNA與免疫系統(tǒng)如何相互作用的理解。新冠大流行是現(xiàn)代人類健康面臨的最嚴(yán)重危機(jī)之一，獲獎(jiǎng)?wù)邽榍八从械囊呙玳_發(fā)速度做出了貢獻(xiàn)。”

據(jù)報(bào)道，二人將共享1100萬瑞典克朗獎(jiǎng)金（約合732萬元人民幣）。

新冠疫情中，傳統(tǒng)疫苗應(yīng)用受限

傳統(tǒng)疫苗的工作原理是，向人體內(nèi)注射被稱為抗原的滅活病毒蛋白質(zhì)，刺激針對該抗原的免疫反應(yīng)。當(dāng)病毒再次在人體內(nèi)出現(xiàn)，人體免疫系統(tǒng)就能夠?qū)⑵渥R(shí)別出來。

隨著近幾十年來分子生物學(xué)的進(jìn)步，人們開發(fā)出了基于病毒中的單個(gè)成分，而非整個(gè)病毒的疫苗。病毒的部分遺傳編碼還能夠轉(zhuǎn)移到無害的“載體病毒”之中，注射后刺激人體內(nèi)的免疫反應(yīng)。

生產(chǎn)基于整個(gè)病毒、病毒蛋白質(zhì)或載體的疫苗需要進(jìn)行大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)。在新冠疫情迅速傳播期間，這一過程限制了人類用傳統(tǒng)方法快速生產(chǎn)疫苗的可能，因此，研究人員希望能找到開發(fā)無需細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗技術(shù)。

當(dāng)此人類健康受到嚴(yán)重威脅的時(shí)刻，兩名獲獎(jiǎng)?wù)唛L期以來對mRNA疫苗技術(shù)的研究，使這種新技術(shù)的迅速應(yīng)用成為可能。

1980年代：mRNA疫苗前景不被看好

mRNA是信使核糖核酸的簡稱，它就像信使一樣，攜帶著DNA分子鏈的遺傳信息，“指導(dǎo)”身體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。

mRNA疫苗的絕妙之處在于，它不需要注射抗原病毒本身進(jìn)入體內(nèi)，而是使用抗原病毒DNA“翻譯”而成的mRNA，欺騙身體產(chǎn)生真實(shí)的抗體。然后人工合成的mRNA被人體降解，只留下抗體。

比起傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗不僅安全性高（不具備病毒的感染性）、免疫性好，而且還能夠迅速量產(chǎn)。

1980年代，人們發(fā)現(xiàn)了無需細(xì)胞培養(yǎng)即可產(chǎn)生mRNA的方法，被稱為體外轉(zhuǎn)錄。將mRNA技術(shù)用于疫苗和和治療的想法也開始興起。不過，這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展面臨著幾大挑戰(zhàn)：一是體外轉(zhuǎn)錄的mRNA被認(rèn)為不穩(wěn)定且難以傳遞，還需要開發(fā)復(fù)雜的載體系統(tǒng)來封裝；二是體外產(chǎn)生的mRNA會(huì)引起炎癥反應(yīng)。因此早年間，科學(xué)界對于將mRNA技術(shù)用于臨床治療的研究熱情有限。

這些挑戰(zhàn)沒有阻擋卡塔林·卡里科的熱情。早在1990年代初，她還在賓夕法尼亞大學(xué)擔(dān)任助理教授時(shí)，就堅(jiān)持想要實(shí)現(xiàn)將mRNA技術(shù)作為治療方法的愿景。她一次又一次地申請資助，但她的想法被認(rèn)為過于激進(jìn)，且經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)極大，一連串的拒絕使她在1995年被降職。

幸好，她堅(jiān)持了下來。1997年，卡塔林·卡里科認(rèn)識(shí)了剛到賓大不久的新同事、免疫學(xué)家德魯·韋斯曼。韋斯曼正好對在免疫反應(yīng)中具有重要作用的樹突狀細(xì)胞很感興趣，兩人很快展開了富有成效的合作，專注于研究不同類型的RNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

突破性發(fā)現(xiàn)：消除體外轉(zhuǎn)錄mRNA引發(fā)的炎癥反應(yīng)

卡里科和韋斯曼注意到，這種樹突狀細(xì)胞會(huì)將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識(shí)別為外來物質(zhì)，從而激活免疫應(yīng)答，在人體內(nèi)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。但如果換成來自哺乳動(dòng)物的mRNA，則不會(huì)引發(fā)炎癥。這一結(jié)果說明，導(dǎo)致炎癥的并非mRNA本身，而是不同mRNA變體之間的結(jié)構(gòu)差異。

當(dāng)時(shí)已知，哺乳動(dòng)物mRNA存在廣泛的堿基修飾現(xiàn)象，而體外轉(zhuǎn)錄的mRNA則不然。于是，卡里科對體外合成的mRNA也進(jìn)行了堿基修飾，并將其傳遞給樹突狀細(xì)胞。結(jié)果令人震驚：當(dāng)mRNA中包含堿基修飾時(shí)，炎癥反應(yīng)幾乎被消除。兩人立即意識(shí)到，這對于把mRNA技術(shù)用于臨床治療具有深遠(yuǎn)的意義。

這一突破性的研究結(jié)果發(fā)表于2005年，此時(shí)距離新冠疫情暴發(fā)還有15年。

在2008年和2010年發(fā)表的研究中，考里科和韋斯曼進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過堿基修飾的mRNA不僅能夠減少炎癥反應(yīng)，還能顯著提升蛋白質(zhì)產(chǎn)量。至此，兩人掃除了mRNA臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。

新冠疫情暴發(fā) mRNA疫苗迅速投產(chǎn)

2020年新冠疫情爆發(fā)后，兩種堿基修飾的mRNA疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度開發(fā)出來，在2020年12月就獲得批準(zhǔn)，其保護(hù)率約為95%。諾貝爾官方網(wǎng)站評(píng)價(jià)稱，這些疫苗挽救了數(shù)百萬人的生命，預(yù)防了更多的重癥，使社會(huì)得以重新開放，恢復(fù)到正常狀態(tài)。

mRNA疫苗開發(fā)的驚人速度，為開發(fā)其他傳染病的疫苗鋪平了道路。未來，這一技術(shù)還可能被應(yīng)用于某些癌癥的治療。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院執(zhí)行副院長詹姆森（J. Larry Jameson）盛贊兩人的研究“改變了世界”：“在他們富有遠(yuǎn)見的實(shí)驗(yàn)室合作完成超過15年之后，卡塔林和德魯在醫(yī)學(xué)上留下了永恒的印跡。”